Milyonlarca insan, patlayıcı hücre ölümü riskini arttıran genetik bir varyant taşıyor

Programlanmış hücre ölümü süreçleri genellikle sıkı bir şekilde kontrol edilir. Ancak hücreler ölmezse kansere neden olabilir veya hücreler olması gerekenden daha sık patlarsa çok fazla iltihaplanmaya yol açarak vücudun işleyişini olumsuz etkileyebilir.

Yeni bir araştırmada, nekroptozun hücresel fren mekanizmasını ortadan kaldıran genetik bir adım tespit edildi. Nekroptoz, bağışıklık sistemini istilacıların varlığına karşı uyaran, ancak kontrol edilmezse aşırı bir inflamatuar yanıtı tetikleyebilen, şiddetli, programlanmış hücre ölümü türü şeklinde tanımlanabilir.

Her 100 insandan 3’ünde var

Çalışmada MLKL adı verilen bir proteini kodlayan gende tek bazlık bir değişiklik olan bu genetik varyantın insanların %3'ünde bulunabileceği tahmin edildi.

Araştırmacılar S132P olarak adlandırılan bu MLKL gen varyantını henüz belirli bir hastalıkla ilişkilendiremedi. Ancak hücre kültürleri ve hayvan modellerindeki etkilerini karakterize ettikten sonra, diğer genetik ve çevresel faktörlerle birleştiğinde insanlarda diyabet gibi inflamatuar hastalık riskini artırabileceğinden eminler.

Melbourne, Avustralya'daki Walter ve Eliza Hall Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde (WEHI) hücre biyoloğu olan ve son çalışmayı yöneten Sarah Garnish, “Çoğu kişideki MLKL, vücut ona durmasını söylediğinde durur. Ancak insanların %2-3'ü durma sinyallerine daha az duyarlı bir MLKL formuna sahiptir. %2-3 çok fazla görünmese de küresel nüfusu düşündüğünüzde, bu gen varyantının bir kopyasını taşıyan milyonlarca insan anlamına geliyor” diye konuştu.

WEHI hücre biyoloğu Joanne Hildebrand liderliğindeki araştırma ekibi, daha önceki çalışmalarında S132P'yi MLKL'deki en yaygın üçüncü insan yanlış anlam varyantı olarak tanımlamıştı.

Araştırma detayları

Bu çalışmada araştırmacılar, genom dizileme verilerinden oluşan küresel bir veri tabanını yeniden gözden geçirerek S132P varyantlarının şimdiye kadar Doğu Asya kökenli insanlarda bulunmadığını; Afrika ve Latin popülasyonlarında nadir olduğunu, Aşkenaz Yahudi kökenli bireylerde ise daha yaygın olduğunu buldu.

Ayrıca Avustralya'da bağışıklıkla ilgili rahatsızlıkları olan kişilerin kayıtlarında iki taşıyıcı tespit edildi. Ancak herhangi bir sonuca varmadan önce S132P'nin enflamatuar tepkileri nasıl etkilediğini daha iyi anlamak istediler.

Laboratuvar deneyleri, S132P'nin hücre zarlarında MLKL proteininin birikmesini nasıl desteklediğini ve nekroptozu nasıl artırdığını ortaya koydu. Varyanta sahip hücreler ayrıca MLKL aktivitesini bloke etmek için kimyasal talimatları geçersiz kılarak kendi kendilerini patlatma yeteneklerini korudu.

Dahası, MLKL'nin insan varyantına benzer iki düzensiz kopyasını taşımak üzere tasarlanan farelerde bağışıklık tepkilerinin bozulduğu gözlendi.Patojen savunma sistemleri, bağışıklık hücrelerindeki yaygın eksiklikler nedeniyle bozuldu ve bu hücrelerin öncüleri, stres altında hücre ölümü için artan bir eğilim sergiledi.

Araştırmadan elde edilen sonuçlar Nature Communications dergisinde yayınlandı.